Προσομοίωση σε υπολογιστή απλού ζωντανού κυττάρου!

Η δημιουργία του πρώτου πλήρους υπολογιστικού μοντέλου ενός μονοκύτταρου οργανισμού, ισχυρό νέο όπλο στα χέρια των βιολόγων για την αποκάλυψη των μυστικών της ζωής

Ενα λειτουργικό υπολογιστικό μοντέλο ζωντανών κυττάρων, ακόμα και κάπως χονδρικό και όχι εντελώς ακριβές, θα ήταν εξαιρετικά χρήσιμο εργαλείο για την έρευνα στον κλάδο της βιολογίας. Οι ερευνητές θα μπορούσαν να δοκιμάσουν διάφορες ιδέες για πραγματοποίηση πειραμάτων, πριν αφιερωθεί χρόνος και δαπανηθεί χρήμα για την πραγματοποίησή τους στο εργαστήριο. Για παράδειγμα, η έρευνα για την ανάπτυξη νέων αντιβιοτικών θα μπορούσε να επικεντρωθεί σε εκείνα τα βιομόρια που η παρεμπόδιση σύνθεσής τους θα σταματούσε την αναπαραγωγή των παθογόνων βακτηρίων. Οι γενετικοί μηχανικοί θα μπορούσαν να δοκιμάσουν τροποποιήσεις στο γονιδίωμα εικονικών μικροοργανισμών για να δουν αν θα τους επιτρέψουν να αποκτήσουν επιθυμητές ιδιότητες, όπως ο φθορισμός όταν μολυνθούν από συγκεκριμένο ιό, ή η δυνατότητα να εξάγουν υδρογόνο από το πετρέλαιο, χωρίς τους κινδύνους από τη γενετική τροποποίηση πραγματικών μικροβίων. Στην πορεία, αν μπορούσαμε να κατασκευάσουμε αρκετά πολύπλοκα μοντέλα ώστε να προσομοιώνουν τα ανθρώπινα κύτταρα, οι γιατροί θα μπορούσαν να πραγματοποιούν έρευνες που είναι τώρα δύσκολο ή αδύνατο να πραγματοποιηθούν, επειδή πολλά είδη ανθρώπινων κυττάρων δεν μπορούν να καλλιεργηθούν στο εργαστήριο.

Ενα τέτοιο υπολογιστικό μοντέλο προσομοίωσης απλού μονοκύτταρου οργανισμού, του βακτηρίου μυκόπλασμα τζενιτάλιουμ, κατασκεύασε η ομάδα του επίκουρου καθηγητή του πανεπιστημίου του Στάνφορντ Μάρκους Κόβερτ. Ο περιορισμός της προσομοίωσης σε ένα και μόνο κύτταρο βοήθησε να απλοποιηθεί αρκετά το πρόβλημα, ώστε να περιληφθεί κάθε βιολογικό φαινόμενο που γνωρίζουμε ότι συμβαίνει σε αυτό το κύτταρο - το ξετύλιγμα κάθε διπλής έλικας DNA, η μεταγραφή κάθε πληροφορίας σε αυτό το DNA σε αντίγραφο RNA, η κατασκευή κάθε ενζύμου και γενικότερα πρωτεΐνης, που κατασκευάζεται από αυτές τις οδηγίες RNA, οι αλληλεπιδράσεις ανάμεσα σε όλους αυτούς τους παράγοντες και πολλούς άλλους, που συμβάλλουν ώστε το κύτταρο να αναπτύσσεται και να διαιρείται σε θυγατρικά κύτταρα. Η προσομοίωση, βασισμένη μόνο στις βιολογικές αρχές, εκδηλώνει όλη τη λειτουργία και συμπεριφορά του πραγματικού κυττάρου.

Βαδίζοντας έξυπνα στο άγνωστο

Προηγούμενες απόπειρες προσομοίωσης της βιολογικής λειτουργίας αφορούσαν ολόκληρες αποικίες κυττάρων, μιας και όλες οι πληροφορίες που έχουμε για τα κύτταρα προέρχονται συνήθως από πληθυσμούς κυττάρων και όχι από μεμονωμένα κύτταρα. Πρόοδοι στη βιοτεχνολογία και την επιστήμη των υπολογιστών επέτρεψαν την πρώτη δεκαετία του 2000 να προχωρήσουν και οι μελέτες μεμονωμένων κυττάρων.

Ο Κόβερτ μέσα στην πρώτη βδομάδα που ξεκίνησε να γράφει το λογισμικό της προσομοίωσης είχε κατασκευάσει κώδικα που περιέγραφε ακροθιγώς αρκετές κρίσιμες βιολογικές λειτουργίες. Η ολοκλήρωση του έργου απαιτούσε την κατασκευή δεκάδων τέτοιων υποσυστημάτων από ερευνητική ομάδα, που θα επιθεωρούσε 1.000 επιστημονικές δημοσιεύσεις για βιοχημικά δεδομένα και θα τα χρησιμοποιούσε για να βάλει όρια και να ρυθμίσει χιλιάδες παραμέτρους, όπως το πόσο ισχυρά συνδέονται τα ένζυμα με τα μόρια στα οποία επενεργούν, πόσο συχνά οι πρωτεΐνες ανάγνωσης του DNA σπρώχνουν η μια την άλλη μακριά από τη διπλή έλικα κ.ο.κ. Τίποτα δεν εξασφάλιζε ότι στο τέλος η προσομοίωση θα λειτουργήσει.

Η επιλογή του μυκοπλάσματος των γεννητικών οργάνων έγινε επειδή το κύτταρό του είναι μικρό και απλό, αλλά και επειδή το γονιδίωμά τους είχε αποκωδικοποιηθεί ήδη από το 1995 και αποτελείται από 525 γονίδια (σε σύγκριση με τα 20.000 του ανθρώπινου γονιδιώματος). Στο εργαστήριο μπορεί κάποιος να συνθέσει ένα λειτουργικό κύτταρο συναρμολογώντας το από βιολογικά κομμάτια, χωρίς να καταλαβαίνει με κάθε λεπτομέρεια πώς το ένα συνδυάζεται με το άλλο. Αντίθετα, στην προσομοίωση σε υπολογιστή πρέπει να είναι γνωστή και κατανοητή κάθε λεπτομέρεια της αλληλεπίδρασης μεταξύ των συστατικών του κυττάρου. Και ναι μεν το γονιδίωμα του μυκοπλάσματος αποκωδικοποιήθηκε (καταγράφηκε), αλλά δεν αποκωδικοποιήθηκε και το πώς τα κομμάτια συντίθενται σε ένα λειτουργικό όλον. Γι' αυτό άλλωστε οι ανακοινώσεις για την ανακάλυψη γονιδίων που σχετίζονται με σοβαρές ασθένειες δεν καταλήγουν και σε θεραπείες. Φαίνεται ότι οι θεραπείες θα έρθουν μόνο όταν έχει ξεμπλεχτεί το κουβάρι των δεκάδων και εκατοντάδων παραγόντων που αλληλεπιδρούν, πολλές φορές με απρόβλεπτους τρόπους για την εκδήλωση των ασθενειών αυτών.

Λεπτομερής ρύθμιση

Η ερευνητική ομάδα του Κόβερτ, αποτελούμενη από χημικούς, φυσικούς, βιολόγους, μηχανικούς και επιστήμονες πληροφορικής, χρειάστηκε να κάνει χιλιάδες τροποποιήσεις των παραμέτρων των 28 υποσυστημάτων που κατασκεύασε ή χρησιμοποίησε ως έτοιμα υποσυστήματα - προϊόντα προηγούμενων μελετών. Για τη συνένωση των υποσυστημάτων σε ένα λειτουργικό σύνολο χρησιμοποίησε λογισμικό προσομοίωσης της λειτουργίας χημικών εργοστασίων, όπου οι εισαγωγές και εξαγωγές κάθε υπομονάδας διασυνδέονται με σωληνώσεις με τις εισαγωγές και εξαγωγές άλλων υπομονάδων του εργοστασίου. Βασική απλουστευτική παραδοχή για τη λειτουργία της προσομοίωσης ήταν ότι αν και οι βιολογικές λειτουργίες είναι φυσικά συνεχείς, τα αποτελέσματά τους είναι ουσιαστικά ανεξάρτητα από χρονικές περιόδους μικρότερες του ενός δευτερολέπτου. Ετσι η προσομοίωση μπορούσε να πραγματοποιηθεί με βήματα ενός δευτερολέπτου, όπου όλοι οι υπολογισμοί κατέληγαν σε ένα είδος «φωτογραφίας» της κατάστασης του κυττάρου. Σε κάθε βήμα παράγονταν 500 μεγαμπάιτ δεδομένων. Την κατασκευή του μοντέλου ακολούθησαν πολύμηνες ρυθμίσεις και δοκιμές μέχρι το εικονικό κύτταρο να εμφανίσει συμπεριφορά και μετρήσεις ανάλογες με αυτές του φυσικού.

Ενα χρόνο αργότερα οι ερευνητές είχαν κάνει πολύ ενδιαφέρουσες και απρόβλεπτες διαπιστώσεις. Οι πρωτεΐνες διώχνουν η μια την άλλη από τη διπλή έλικα του DNA 30.000 φορές μέσα στον εννιάωρο κύκλο ζωής του βακτηρίου. Ο ίδιος ο εννιάωρος κύκλος προκύπτει από την πολύπλοκη αλληλεπίδραση δύο διαφορετικών φάσεων της αναπαραγωγής του. Εξηγήθηκε ακόμα γιατί το κύτταρο του μυκοπλάσματος παύει να διαιρείται (αναπαράγεται) αμέσως μόλις αδρανοποιηθούν ορισμένα γονίδια, ενώ αναπαράγεται 10 φορές ακόμα όταν αδρανοποιηθούν κάποια άλλα γονίδια.

Προσομοίωση και πραγματικότητα

Πρέπει να είναι σαφές: Καμία προσομοίωση δεν μπορεί να είναι τόσο «πραγματική» όσο η ίδια η πραγματικότητα. Προσομοίωση απόλυτα ταυτόσημη με την πραγματικότητα, απαιτεί το ίδιο το πραγματικό σύστημα που εξετάζεται, ερχόμενη σε αντίθεση με τον ίδιο το σκοπό της προσομοίωσης. Οι απλουστευτικές παραδοχές που χρειάζεται να γίνουν ώστε να είναι εφικτή η προσομοίωση, η έλλειψη γνώσης για επιμέρους διαδικασίες που συμβαίνουν στο φυσικό σύστημα, εισάγουν παράγοντες απόκλισης από τη συμπεριφορά του μελετώμενου συστήματος.

Μόνο ως πιθανότητα επιτυχίας και με τα πραγματικά αντιβιοτικά θα μπορούν να θεωρηθούν συμπεριφορές των εικονικών αντίστοιχών τους στην προσομοίωση. Ταυτόχρονα, η αποτυχία κάποιου εικονικού αντιβιοτικού ίσως γίνει αιτία να μη δοκιμαστεί το αντιβιοτικό στην πράξη, όπου το αποτέλεσμα θα μπορούσε να είναι διαφορετικό απ' ό,τι στην προσομοίωση. Ελάχιστη εξασφάλιση θα παρέχει η προσομοιωτική δοκιμή γενετικών τροποποιήσεων σε μικροοργανισμούς, ενώ μπορεί να γίνει και δικαιολογία για την ακόμα πιο απερίσκεπτη χρήση τους στην παραγωγή από τα μονοπώλια, που μπορούν να διεξάγουν τέτοια έρευνα και ελέγχουν - διαμορφώνουν τις αντίστοιχες αγορές.

Παρ' όλα αυτά, η συνεχής βελτίωση του υπολογιστικού μοντέλου του κυττάρου με οδηγό την εργαστηριακή πράξη και το βαθμό που το προσομοιούμενο κύτταρο εμφανίζει την ίδια συμπεριφορά με το πραγματικό, μπορεί να οδηγήσει και σε χρήσιμες προβλέψεις για εφαρμογές, αλλά και στη βαθύτερη κατανόηση της πολύπλοκης λειτουργίας των μονοκύτταρων οργανισμών, κάποια στιγμή και των πολυκύτταρων. Ούτε να φανταστεί δεν μπορεί κανείς πού θα έφτανε η σχετική έρευνα και γνώση, αν οι τεράστιοι υπολογιστικοί και ανθρώπινοι πόροι που αφιερώνονται σήμερα π.χ. για την παρακολούθηση της δραστηριότητας όλων των κατοίκων του πλανήτη που χρησιμοποιούν το Διαδίκτυο, αφιερώνονταν σε χρήσιμες για τους λαούς επιστημονικές μελέτες, στον τομέα της βασικής και της εφαρμοσμένης έρευνας.